6月18日，中國科學院上海營養與健康研究所呂偉研究組聯合國內外合作者，在Nature Immunology期刊在線發表題為“CARD11 signaling regulates CD8??T cell tumoricidal function”的研究論文。該研究利用免疫缺陷患者來源的T細胞受體（T cell receptor，TCR）信號蛋白CARD11突變體，通過構建Card11不同基因突變型小鼠，揭示了TCR信號通路強度與腫瘤中T細胞耗竭性分化的關系。首次闡明了腫瘤內持續TCR刺激誘導的T細胞耗竭并非其抗腫瘤功能的喪失，而是對異質性腫瘤識別的缺陷。這也提示：調控CARD11介導的TCR信號強度，能夠改變腫瘤微環境中抗腫瘤CD8??T細胞的克隆多樣性，增強抗腫瘤免疫應答，為癌癥免疫治療提供了新思路。

CD8? T細胞在腫瘤微環境中受到持續的腫瘤抗原刺激，從而分化成耗竭性CD8? T細胞（exhausted CD8? T cells,Tex）。一直以來，耗竭性分化被認為是導致腫瘤逃逸免疫監視的重要因素。然而，近年來研究也表明，Tex仍具有一定的抗腫瘤能力，但其功能受到腫瘤抗原性低及多種免疫抑制性受體的制約。因此，深入探索Tex分化的分子機制，對開發更有效的腫瘤免疫治療策略具有重要意義。

為此，研究人員基于攜帶多種CARD11突變的轉基因小鼠建立腫瘤模型，發現CD8? T細胞中TCR下游CARD11信號強度過高阻滯了CD8? T細胞在腫瘤微環境中的耗竭性分化；相反，相對溫和的TCR信號強度反而促進了Tex在腫瘤中的分化和積累。研究團隊進一步分選小鼠及人非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘤組織中浸潤的CD8? T細胞進行體外殺傷實驗，證實了Tex擁有強大的腫瘤細胞殺傷功能。然而，對Tex進一步進行的單細胞TCR測序發現，Tex群體呈現出高度寡克隆化特征，其TCR免疫組庫的多樣性顯著受限，這意味著Tex只能識別非常有限的腫瘤抗原。由于腫瘤持續突變和進化導致的抗原逃逸，Tex最終無法有效清除腫瘤。最后，研究人員還進一步闡明了CARD11這一骨架蛋白通過感受上游TCR信號強度來調控TCR復合體在胞內運輸與降解，從而決定了CD8??T細胞的分化命運。該研究首次通過揭示TCR信號強度與Tex分化的負相關性，證明了腫瘤抗原識別多樣性受限是Tex無法清除腫瘤的關鍵原因。

中國科學院上海營養與健康研究所呂偉研究員，美國國立衛生研究院Michael J Lenardo研究員，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所張燕研究員，首都醫科大學北京兒科研究所張鵬研究員，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院李鶴城教授為文章的共同通訊作者。中國科學院上海營養與健康研究所胡榆博士，趙其凡博士，博士研究生覃應全，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所梅頌博士為論文共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金委原創項目以及中國科學院上海營養與健康研究所-上海交通大學醫學院協同創新中心的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41590-025-02192-w

圖：TCR信號通路強度與腫瘤中T細胞耗竭性分化的關系