10月25日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）程紅研究組與武漢大學(xué)周宇教授的最新合作研究成果：“Dual modes of ZFC3H1 confers selectivity in nuclear RNA sorting”。該工作提出并證明了“降解-預(yù)設(shè)”的RNA 分選新模型，改變了現(xiàn)有的“出核-預(yù)設(shè)”RNA分選觀點(diǎn)。

遺傳信息的傳遞和表達(dá)是一切生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。在真核生物中，RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生多種類型的RNA，盡管這些RNA在基本結(jié)構(gòu)上高度相似，但它們的命運(yùn)卻截然不同，有些RNA被順利轉(zhuǎn)運(yùn)出核，而另一些則在細(xì)胞核中被迅速識(shí)別并降解。RNA能夠被正確分選到出核或降解通路，是確保遺傳信息精確表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究表明，出核與降解機(jī)器通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合新生RNA來(lái)完成RNA分選。目前，領(lǐng)域內(nèi)普遍認(rèn)為出核通路在RNA分選中占主導(dǎo)地位，只有那些未能與出核機(jī)器結(jié)合的RNA，才會(huì)被降解機(jī)器結(jié)合并清除。然而，這種以出核為主導(dǎo)的RNA分選機(jī)制可能無(wú)法有效保證異常RNA的快速清除，從而對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生潛在影響。

外切體是細(xì)胞中最主要的RNA降解機(jī)器之一，幾乎參與了每個(gè)RNA分子的命運(yùn)調(diào)控。外切體功能的發(fā)揮依賴于接頭因子，幫助其選擇性降解不同類型的底物RNA。PAXT復(fù)合體（PolyA eXosome Targeting connection）是外切體的一個(gè)重要接頭因子，由MTR4和鋅指蛋白ZFC3H1組成核心二聚體，并動(dòng)態(tài)結(jié)合polyA結(jié)合蛋白PABPN1、鋅指蛋白ZC3H3和RNA結(jié)合蛋白RBM26/27等。早期研究提出，PAXT主要結(jié)合在具有3′ polyA尾的成熟RNA上，通過(guò)MTR4招募外切體來(lái)降解這些底物。由于PAXT底物RNA與功能mRNA結(jié)構(gòu)完全相同，其介導(dǎo)的RNA分選過(guò)程尤為具有挑戰(zhàn)性。

在該研究中，意外發(fā)現(xiàn)ZFC3H1在轉(zhuǎn)錄早期便結(jié)合在pre-RNA（RNA前體）的5′端外顯子和內(nèi)含子上。有趣的是，ZFC3H1在此階段處于自我封閉的模式，阻斷了MTR4與外切體的結(jié)合，因此并不啟動(dòng)RNA降解。這種“占位”機(jī)制可以有效地防止出核因子過(guò)早結(jié)合而引起的RNA出核紊亂。通過(guò)多組學(xué)分析，該研究全面解析了PAXT降解底物RNA的特征，包括較少的外顯子，較短的長(zhǎng)度和較長(zhǎng)的polyA尾等。這些特征如何促使ZFC3H1從“占位”模式轉(zhuǎn)換為“降解”模式呢？當(dāng)RNA包含多個(gè)內(nèi)含子時(shí)，剪接過(guò)程中出核因子會(huì)被招募，并向5′端傳遞，取代ZFC3H1；而對(duì)于少外顯子的短RNA，其較長(zhǎng)的polyA尾可有助于招募更多PAXT組分（如ZC3H3和RBM26/27），解除ZFC3H1的封閉狀態(tài)，暴露MTR4，從而啟動(dòng)降解。

綜上所述，該研究揭示了新生RNA的命運(yùn)最初被預(yù)設(shè)為降解，但伴隨轉(zhuǎn)錄和加工過(guò)程的推進(jìn)，其命運(yùn)可被重塑，RNA的特征決定了其最終被分選為出核或降解通路。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員提出了以降解為中心的RNA分選機(jī)制，既確保了異常RNA的快速降解，又保證了功能性RNA的高效出核。這一工作揭示了細(xì)胞核RNA分選的基本規(guī)律，深化了對(duì)遺傳信息精準(zhǔn)傳遞的理解。

分子細(xì)胞卓越中心程紅研究員、武漢大學(xué)周宇教授和分子細(xì)胞卓越中心范靜副研究員為該論文的共同通訊作者。程紅組副研究員范靜、博士研究生王怡旻、童登，周宇組博士研究生溫苗苗為該文的共同第一作者。感謝分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)與分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。該項(xiàng)研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所薛愿超研究員、葉融博士，中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所陸發(fā)隆研究員，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院云彩紅教授、趙鵬博士，東北林業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉玉勝教授對(duì)該工作給予了重要支持和指導(dǎo)。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.09.032

PAXT介導(dǎo)的RNA分選模型