癌癥具有高度異質性，不同病人使用同樣藥物治療的效果可能有很大差別。據估計，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批準藥物的響應率約在20%至80%之間，此外還有毒副作用和獲得性耐藥的問題。個體化用藥和聯合用藥能達到提高療效、減少毒副作用、降低耐藥性的效果，是癌癥精準用藥研究的重要任務，亟需基于大數據的計算模型提供支撐。

中國科學院上海營養與健康研究所李虹研究組多年來在抗癌藥物療效建模方向持續深耕，發表了基于分子組學預測藥物響應和肝癌藥物基因組相關的系列論文【Cancer Cell?2019, 36(2):179-193；Int J Cancer?2020, 146(6):1606-1617；J Genet Genomics?2021, 48(7):540-551; Brief Bioinform?2023, 24(1):bbac605】。但前期研究表明腫瘤用藥的計算分析仍存在諸多挑戰，例如：腫瘤臨床前模型和病人存在差異，計算模型缺乏泛化能力；藥物組合的作用機制復雜搜索空間大，對藥物聯用協同效果的準確和穩健估計仍很困難。為了解決這些問題，李虹研究組近期發布了兩個新的人工智能模型。

10月18日，李虹研究組在國際學術期刊Bioinformatics在線發表題為“Dual-view jointly learning improves personalized drug synergy prediction”的研究論文。論文構建了一個雙視圖深度學習模型JointSyn來預測藥物組合的協同效應（圖1）。JointSyn在各種基準的預測準確性和穩健性方面均優于現有的最先進方法。進一步的分析表明，雙視圖模型相比單視圖更擅長區分協同與拮抗藥物組合。每個視圖能夠捕獲不同的協同作用特征，并在最終預測中發揮互補作用。此外，微調后的JointSyn在少量實驗數據條件下提高了預測新藥物組合和癌癥樣本的泛化能力，展示了其強大的泛化性能。文章最后使用JointSyn生成了泛癌藥物協同作用的估計圖譜，并探索了不同樣本之間的差異模式。這些結果證明了JointSyn預測藥物協同作用的能力，可以為更好的實驗設計提供定量建議，也為個性化組合療法的開發提供有力支持。營養與健康所博士生李學良為該論文的第一作者,李虹研究員為通訊作者。

10月24日，李虹研究組在國際學術期刊Journal of Pharmaceutical Analysis在線發表題為“A disentangled generative model for improved drug response prediction in patients via sample synthesis”的研究論文。論文提出了一種用于藥物響應預測的新型解耦合成網絡DiSyn，有效地將腫瘤細胞系模型上提取的知識泛化到患者數據，在藥物響應預測方面達到最先進的性能（圖2）。DiSyn旨在從標記良好的源域數據（腫瘤細胞系）上構建藥物響應預測模型，并將其應用于缺乏標簽的目標域（癌癥患者）。其核心策略是從輸入數據中分離出與藥物響應相關的特征，并通過合成樣本來提高模型在目標域的預測準確性。通過在解耦和合成之間進行迭代，確保模型在目標域中不斷提高其性能。在TCGA、I-SPY2和NIBR PDXE三個目標數據集上的驗證結果表明：基于癌癥細胞系構建的DiSyn模型用于患者和小鼠時取得了優于其它方法的準確性。此外，DiSyn在乳腺癌患者中的應用案例也展示了其在生物標志物發現和藥物組合探索中的潛在價值。營養與健康所博士生李坤實和博士生沈碧寒為該論文的共同第一作者,李虹研究員為通訊作者。

以上研究得到了國家自然科學基金、上海市自然科學基金和中國科學院青年創新促進會等項目的資助。同時也得到了海軍軍醫大學國家肝癌科學中心、營養與健康所生物醫學大數據中心高性能存儲與計算平臺的支持。

文章鏈接:

https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btae604

https://authors.elsevier.com/sd/article/S2095-1779(24)00225-9

圖1：雙視圖聯合學習JointSyn提高藥物組合協同性能預測

圖2：基于解耦與合成的DiSyn模型改進抗癌藥物療效預測